Генетически модифицированными растениями и животными сегодня никого уже не удивишь — ни в лаборатории, ни в поле, ни на рынке. Осталось только начать выводить их у себя дома — и некоторые биохакеры уже продают наборы для генетического редактирования и обещают научить ему всех желающих. Как это работает? Вот объяснение на кошках.
Цвет кожи и волос у кошек (так же, как у людей и других млекопитающих) зависит от типа меланина, который производят специальные клетки кожи, меланоциты — а затем по своим длинным отросткам транспортируют в другие клетки и волосяные фолликулы, окрашивая их.
За все разнообразие окрасок, которыми известны кошки, отвечают два типа пигмента:
- феомеланин — он бывает от красного до желтого цвета;
- эумеланин — от коричневого до черного.
А вот за то, какой именно из пигментов будут производить меланоциты и как они будут распределены по кошачьему телу, отвечает уже множество генов, которые могут действовать параллельно, усиливать работу друг друга или, наоборот, конкурировать. Давайте разберемся в основных паттернах в окраске кошек и выясним, какие варианты генов понадобится внести в кошачий геном, чтобы их создать.
Агути
Вам понадобится: хромосома А3 с доминантным геном Agouti.
Агути — это окраска, при которой цвет распределен по кошке равномерно, но каждый отдельный волос окрашен неравномерно. Волоски разделены на несколько зон, которые могут быть не окрашены (без меланина), окрашены с разной мерой интенсивности более темным эумеланином или светлым феомеланином. Такая окраска встречается, например, у абиссинских котов.
Чтобы получить кошку такой окраски, вам нужно взять хромосому А3 с доминантным вариантом гена Agouti (это такой вариант, который подавляет все другие варианты и работает, даже если он в клетке только один). Тогда в пигментной клетке начнет синтезироваться сигнальный белок Agouti. Одновременно в пигментной клетке синтезируется и другой белок — альфа-меланоцитстимулирующий гормон гипофиза (а-МСГ). Оба эти белка способны связываться с рецептором меланокортина-1, и в зависимости от того, с кем образует комплекс рецептор, в клетке запускается определенный сигнальный каскад. Так получается тот или иной вид пигмента.
Когда на рецепторе «сидит» Agouti, клетка вырабатывает рыжий феомеланин. При этом молекула Agouti блокирует рецептор так, что больше никто с ним связаться не может. Но связь Agouti с рецептором со временем разрушается, и в какой-то момент на рецептор должна сесть новая молекула, которой может быть или очередной Agouti — или а-МСГ. В первом случае клетка продолжит производить феомеланин, а во втором — переключится на эумеланин. Поэтому меланоцит будет производить то рыжий, то темный пигмент, и волос получится полосатым. Но поскольку полоски на каждом волосе возникают независимо, они не будут синхронизироваться — поэтому шерсть кошки получится не полосатой, а переливчатой.
Если же вы встроите в обе хромосомы рецессивный вариант Agouti (то есть такой, который проявляется, только если его в клетке две копии), сигнальный белок работать не будет. Соответственно, на рецепторе меланокортина-1 будет безраздельно царить а-МСГ и вы получите одноцветную темную кошку.
Однако из этого правила есть исключение. На половых хромосомах кошек есть ген Orange, который тоже отвечает за производство феомеланина, то есть за рыжий окрас. Если хотя бы на одной хромосоме он находится в доминантной форме, то белок Orange вытесняет весь эумеланин из волоса, заменяя его феомеланином — и кошка, которая могла бы быть темной агути, будет рыжей агути.
Но если в ее клетках одновременно окажутся рецессивный вариант Agouti и доминантный вариант Orange, то одноцветно рыжей кошки не получится. Рецессивные варианты Agouti непонятным образом взаимодействуют с доминантным Orange, в результате чего темные участки волоса превращаются в рыжие, а рыжие по какой-то причине становятся бесцветными, и волос растет в рыже-белую полоску. А это значит, что однотонно-рыжую кошку вырастить невозможно: кошки с доминантным Orange и рецессивным Agouti все равно получатся с полосатыми волосами.
Темный окрас
Вам понадобится: пара хромосом D4 с геном Tyrp1 для темной однотонной кошки
Осторожно: доминантный ген Orange может сделать темную кошку рыжей.
Однотонный окрас кошки подразумевает, что каждый ее волос равномерно окрашен эумеланином или феомеланином.
За производство эумеланина в клетках отвечает белок TIRP1, который кодируется геном Tyrp1. В зависимости от того, какие варианты гена работают в меланоците, получаются разные оттенки темного пигмента. В случае доминантного варианта, который подавляет остальные, кошка окрасится в черный цвет.
В случае, когда вариант гена послабее — шкура приобретает шоколадный цвет; а в случае еще более слабого — цвет корицы.
Помните: однотонная кошка получится, только если ген Agouti находится в рецессивной (нерабочей) форме — и на волосе не образуются полоски. Ген Tyrp1 отвечает лишь за итоговый оттенок темного окраса. Кроме того, чтобы кошка точно получилась темной, на половых хромосомах должны быть только рецессивные формы гена Orange, иначе весь эумеланин волоса заменится на феомеланин — и кошка станет рыжей агути.
Белый окрас
Вам понадобится: пара хромосом D1 с геном Kit.
Осторожно: кошка может получиться глухой.
Белый окрас — это полное отсутствие пигмента в волосах. У кошек сплошной белый окрас может получаться несколькими способами. Например, если фермент для синтеза пигмента не работает по всему телу (это альбинизм, о нем мы расскажем дальше) или если мутация подавляет пигментацию клеток.
Чтобы волос вырос белым, нужно запретить меланоцитам производить пигмент — или вовсе их разрушить. Это можно сделать с помощью гена Kit: он кодирует белок, через который клетки-предшественники меланоцитов принимают сигналы о том, чтобы выживать, делиться и превращаться в настоящие меланоциты. Поэтому, если вы в обе хромосомы встроите W-вариант гена, не содержащий никаких мутаций, то у вас получится обычная цветная кошка без белых волосков. А вот если хотя бы в одной хромосоме из пары окажется вариант WD, меланоциты погибнут и шерсть получится белой.
Глаза у кошки при этом станут голубыми. Голубой цвет радужки является базовым для всех кошек, просто у темно окрашенных радужка покрыта еще и темным меланином — отчего глаза получаются, например, карими. Если же меланоциты не выживают, то меланин не поступает ни в шерсть, ни на радужку.
У гена Kit есть и промежуточный WS-вариант. Если встроить в обе хромосомы его, кошка окрасится в белый. А вот если в одну из хромосом вы поместите WS, а в другую — обычный W, кошка получится с белыми пятнами. WS замедляет или вовсе останавливает миграцию предшественников меланоцитов к волосяным фолликулам, в результате чего часть пигментных клеток просто не доходит до того места, которое они должны окрасить, и в этом месте на кошке образуется белое пятно.
Такие пятна не всегда безвредны — варианты WS и WD также вызывают у кошек врожденную нейросенсорную глухоту. Дело в том, что предшественники меланоцитов дают начало и некоторым типам клеток нервной системы. Мутации в гене Kit, сокращая популяцию этих предшественников, мешают им войти в состав органов слуха. Поэтому, если у вас получилась полностью белая или с отдельными пятнами кошка, у которой хотя бы один глаз голубой, очень возможно, что слышать она не будет.
Черепаховый окрас
Вам понадобится: ген Orange на Х-хромосоме и вариант WS гена Kit.
Осторожно: если вы раскрасили кота в черепаховый, он будет бесплодным.
Черепаховая окраска — это смесь из оранжевого и черного окраса. Если на кошке встречаются еще и белые пятна, ее называют калико. Но определяют эти окрасы одни и те же гены.
У кошек, как и у людей, самки имеют генотип ХХ, а самцы — ХY. Ген Orange сидит только на X-хромосоме, поэтому у самок их два, а у самца один. Его доминантный вариант окрашивает шерсть в рыжий, а рецессивный — в черный (в том случае, если не активен белок Agouti). А черепаховую окраску можно получить, если на хромосомах самки поместить разные варианты Orange.
В отличие от соматических, половые хромосомы одного типа не уживаются в клетке одновременно — и одну из Х-хромосом приходится инактивировать, то есть свернуть. В каждой клетке кошки на ранней стадии развития случайным образом выключается одна из Х-хромосом, а вместе с ней и один вариант Orange. Потом предшественники меланоцитов делятся и мигрируют на поверхность кожи. Получаются клоны клеток, которые производят черный или рыжий пигмент — и в этих местах вырастают пятна черной или рыжей шерсти. А если вы добавите вашей кошке вариант WS гена Kit, к рыжим и черным добавятся еще и белые.
А вот с котами стоит быть осторожным. В норме самцов черепаховой окраски быть не должно, потому что у них всего одна Х-хромосома — а значит, и вариант гена Orange будет только один. Однако изредка кот все-таки может выйти черепаховым — и это означает, что у него серьезные проблемы с хромосомами. Например, у него может быть дополнительная Х-хромосома (синдром Клайнфельтера). Это значит, что вы можете собрать двух- или трехцветного кота — но он, скорее всего, будет бесплоден.
Полоски
Вам понадобится: ген Tabby (он же Taqpep, сокращенно Ta) на хромосоме А1 и ген Ticked (он же Dkk4, сокращенно Ti) на хромосоме B1.
Пятна, полоски и другие рисунки на шерсти кошек собирательно называют тэбби. Основных видов тэбби четыре:
- тэбби-макрель, «тигровый» — параллельные вертикальные полосы;
- классический тэбби, «мраморный» — широкие спиральные полосы на боках, пятнистый живот, на хвосте и лапах полосы в виде колец и три полоски вдоль позвоночника;
- пятнистый тэбби, «леопардовый» — равномерно расположенные мелкие пятна по всему телу;
- тикированный, или абиссинский тэбби — рисунок только на морде, на остальном теле волосы-агути.
Для того, чтобы вырастить кошку-тэбби, вам понадобится собрать комплект из двух генов: Tabby (в основном отвечает за полоски) и Ticked (он подавляет развитие полосок). Задачу усложняет то, что эти два гена взаимодействуют друг с другом. Например, вариант TiA влияет на работу гена Tabby: совершенно неважно, какие варианты Tabby достались кошке, если в локусе Ticked стоит TiA— никаких полосок на теле не будет, вся шерсть будет однотонная или агути.
Гены Ti и Ta начинают работать еще в эмбриогенезе кошки, задолго до появления первых волос. Ген Ta (и соответствующий ему белок Taqpep) отвечают за толщину полосок: в зависимости от варианта гена получаются тонкие частые полоски, как у тигра, или толстые, слитые вместе, как при мраморном окрасе. Ген Ti может разбить эти полосы, так что получится нечто среднее между тигром и абиссинцем — или вовсе не даст им образоваться, как у чистокровных абиссинцев. Возможно, он также участвует и в образовании леопардовых пятен, но здесь мнения ученых расходятся — и как наверняка получить леопардовую кошку, пока непонятно.
Вместе гены Ta и Ti заставляют клетки верхних слоев кожи выделять два типа веществ — активаторы близкого действия и ингибиторы дальнего действия. Активатор заставляет делиться соседние клетки, а ингибитор запрещает делиться клеткам, расположенным на некотором расстоянии. В результате на коже возникают участки толстой и тонкой кожи — там, где клетки часто или редко делились. Эту разметку в виде темных пятен можно разглядеть еще на седьмой неделе развития плода.
Потом в кожу приползают меланоциты, а ее верхние слои выделяют сигнальные вещества, которые запускают или подавляют синтез пигментов. Таким образом толщина кожи «конвертируется» в цвет кошачьей шерсти. Кроме того, клетки кожи выделяют гормон эндотелин-3, который заставляет меланоциты делиться. В толстой коже его производится в пять раз больше, чем в тонкой. Поэтому там, где много эндотелина-3, много и меланоцитов с темным пигментом, эумеланином. По той же причине пятна и полоски увеличиваются по мере роста кошки, а их число остается неизменным.
Колорпойнт
Вам понадобится: ген фермента тирозиназы Tyr.
Осторожно: кошка может получиться косоглазой.
У некоторых кошек пигмент распределен по телу не пятнами, а градиентом — чем дальше от груди и живота, тем темнее. Такую окраску называют колорпойнт, она встречается у сиамских и бирманских кошек.
За неравномерное распределение пигмента у колорпойнтов отвечают мутации в тирозиназе, ферменте, который участвует в производстве меланина. Мутантный фермент становится неустойчивым к нормальной температуре кошачьего тела (38–39,5 градусов Цельсия) — и работает лишь там, где температура ниже средней. Поэтому, чем прохладнее часть тела кошки, тем темнее на ней вырастает шерсть: то есть уши, морда, лапы и хвост — темные, а все остальное — светлое. А вот глаза у колорпойнтов остаются голубыми: здесь тепло, тирозиназа не работает, меланин не накапливается.
Для того, чтобы собрать кошку, например, сиамской окраски, вам понадобится вариант cS гена Tyr на обеих хромосомах. Если хотя бы на одной из них окажется вариант С, то получится кот с окраской агути или черепаховой — но это уже зависит от других генов. Вариант cS является рецессивным по отношению к С, не содержащему мутацию и приводящему к нормальному синтезу меланина у котиков. Но при этом является доминантным по отношению к варианту с (полный альбинизм, тирозиназа не работает при любой температуре). Таким образом, сила вариантов гена Tyr образует цепочку: C (нормальный окрас) > cb (бирманский окрас) ≥ cS (сиамский окрас) > c (альбинос).
Поначалу вам может показаться, что что-то пошло не так — котята-колорпойнты рождаются полностью белыми. Здесь дело в том, что матка кошки во время беременности равномерно прогрета со всех сторон, и никакие части тела котенка не охлаждаются. И только после начала самостоятельной жизни у котят темнеют лапки, уши и хвост. По той же причине кошки-колорпойнты темнеют с возрастом — от старости температура тела становится ниже.
К сожалению, окраска — не единственное, на что влияют мутации у колорпойнтов. И сиамские кошки, и альбиносы (точно так же, как и люди-альбиносы, кстати) часто бывают косоглазыми. Судя по всему, отсутствие пигмента в радужке на ранних стадиях образования глаза влияет на волокна зрительного нерва, и они не всегда растут в сторону той части мозга, куда должны передавать сигнал. Отсюда возникают нарушения зрения. Но на когнитивных способностях отсутствие пигмента не сказывается.
Опытный генный инженер может попробовать, сочетая отдельные паттерны, собрать по-настоящему дизайнерскую кошку — например, такую, у которой волосы-агути шоколадного оттенка сложены в мраморные узоры. Но это требует тщательной подготовки, потому что некоторые гены хитрым образом влияют на работу других — подобно тому, как Orange влияет на агути, не оставляя шансов вырастить однотонно рыжего питомца. Кроме того, генетика многих окрасов (как, например, леопардового) пока остается загадкой — и понадобится еще немало усилий, чтобы в этой истории не осталось белых пятен.